什么是c-myc基因?

什么是c-myc基因?
什么是c-myc基因?

什么是c-myc基因?
c-myc基因是myc基因家族的重要成员之一,c-myc基因既是一种可易位基因,又 是一种多种物质调节的可调节基因,也是一种可使细胞无限增殖,获永生化功能,促 进细胞分裂的基因,myc基因参予细胞凋零,c-myc基因与多种肿瘤发生发展有关. 　　一、c-myc癌基因结构及表达 　　c-myc基因是禽类髓细胞病毒(AMN)MC-29的V-myc的细胞同源序列,从MC-29病毒 中分离的V-myc是gag-myc融合体,它由1358个bp的gag基因与1568个bp的V-myc基因共 同组成.C-myc基因由3个外显子及2个内含子组成,第一个外显子不编码,只起调节作 用,只有外显子2和3与V-myc相对应,编码一个439个氨基酸的蛋白质.C-myc基因由启 动子P1或P2起始转录并在第一内含子中尚有一个潜在启动子P,当第一个内含子发生 断裂时,P可被激活而成为一个异常转录起始点,但蛋白合成起始位点不变,并与正 常C-myc基因产物相同.在各种不同动物中,C-myc基因和第2.3外显子具有高度保守 性,而第1外显子则有较大的差异.小鼠和人的外显子1只有70%的同源性.人类C-myc基 因定位于8q24.在生理学上,C-myc基因的表达一般与细胞的生长状态有关,如有生长 因子刺激成纤维细胞,可导致C-myc表达增强,相反,在细胞分化时C-myc表达降低, 在细胞培养过程中,用C-myc表达结构或反义寡脱氧核酸进行研究,发现C-myc在细胞 G0期到S期的过程中也起作用.表明C-myc表达的变化与细胞的增殖及分化状态有关, 其表达产物在调节细胞生长、分化或恶性转化中发挥作用. 　　二、C-myc基因的表达产物及功能 　　C-myc基因的产物为62KD的磷酸化蛋白P62c-mgc,是由C-myc基因的外显子2和3共 同编码的由439个氨基酸组成的蛋白质,定位细胞核内,为核蛋白,依C-one编码产 物,功能分类,C-myc癌基因属核蛋白基因,具有转化细胞的能力,并具有与染色体 DNA结合的特性,在调节细胞生长、分化及恶性转化中发挥作用.C-Myc蛋白在结构上 可分为转录激活区,非特异DNA结合区,核靶序列,碱性区,螺旋一环一螺旋(HLH)及 亮氨酸拉链区,在已知的转录因子中可介导蛋白的寡聚化,这两个区同时存在是 C-myc蛋白所特有的,在其它蛋白质中,很少发现.在C-Myc蛋白中,螺旋一环一螺旋 紧随着碱性区,揭示其以特异性序列方式和DNA相互作用.在以原核生物为实验对象的 研究表明,该碱性区以一个自由环存在,当以特殊方式结合到DNA上时,则变成螺 旋,该区是C-Myc蛋白与DNA特异序列的结合部位. 　　在C-Myc中还存在着与抑制细胞分化、自身抑制有关的区域及肿瘤转化所必需的 区域.Smith等研究了C-Myc的亮氨酸拉链区,该区介导各种转录因子的二聚作用.在亮 氨酸重复部位的突变能显蓍降低C-myc抑制鼠红白血病(MEL)细胞分化能力,同样地, 此区的插入突变能消除C-Myc的转化活性.正是这些C-myc结构成分的表达阻止了细胞 进入细胞周期,从而抑制许多细胞系的分化.Cronch等对C-Myc亮氨酸拉链区的亮氨酸 进行致突变,发现这些突变不能自身抑制,说明了亮氨酸拉链区在自身抑制中的重要 性.Stone等研究认为,C-Myc分子的中间1/3以及N-端,C-端是肿瘤转化所必需的,是 C-myc基因与肿瘤转化有关的C-myc区段.正是由于这些C-Myc功能区域的存在,从而使 C-Myc在胞浆内合成后,与其它蛋白形成寡聚体,再转移到核内,并结合到特异性的 DNA序列上,从而激活和抑制许多靶基因的转录,引起细胞生长和分化的改变,发挥 其生理调节功能及恶性转化作用. 　　近年来对疗程性细胞死亡Programmed Cell death. PCD)研究的深入,发现Myc蛋 白参与诱导细胞凋零.C-myc基因表达的失调是多种细胞凋零的主要诱因,细胞发生凋 零的速度及其对诱导因素的敏感性均依赖于细胞Myc蛋白的含量.尚未成熟胸腺细胞中 Myc基因的高表达是胚胎胸腺细胞凋零死亡的诱因.而且在凋零细胞的死亡阶段,也观 察到C-myc基因的高水平表达,如果用反义寡核苷酸阻断C-myc基因的表达,则细胞凋 零受到严重干扰.Evan研究发现,C-myc表达的失调也会启动去除生长因子后培养细胞 的成熟前凋零.他们对小鼠IL-3依赖性髓样细胞素32D进行观察,发现在洗去IL-3后, 可立即观察到C-myc基因表达下调.结果使培养细胞停止于G1期,将携带C-myc基因的 载体转染32D细胞,获得稳定表达C-myc基因的32D细胞克隆,结果这种细胞去除H-3 后,不停止于G1期,而是启动以凋零为特征的程序性细胞死亡.结果揭示细胞凋零是 清除固定突变及细胞周期调控失衡的细胞的重要机制,一旦细胞发生障碍,C-myc基 因会启动凋零程序,相反,则导致肿瘤形成. 　　三、myc癌基因与人类肿瘤 　　myc基因定位于染色体8q24、IgH、IgK、Igλ链的基因位点分别在14q32、2P13和 22q11,在BL细胞中往往出现C-myc基因位点与Ig基因位点之间的易位,即C-myc易位 到Ig位点的高活性转录区,从而组成一个高转活性的重排基因,启动C-myc转录,使 C-myc表达增强,促进细胞恶变,最后导致肿瘤的发生. 　　C-myc基因主要通过扩增和染色体易位重排的方式激活,与某些组织肿瘤的发 生、发展和演变转归有重要关系.在不同的人体肿瘤细胞系中,包括粒细胞性白血病 细胞系,视网膜母细胞瘤细胞系,某些神经母细胞病细胞系,乳腺癌细胞系及某些肺 癌细胞系,已发现C-myc或C-myc相关序列的扩增,在人结肠癌细胞系中也观察到 C-myc基因的扩增.C-myc癌基因已在成骨肉瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、脂肪肉瘤、横纹 肌肉瘤中发现扩增,当扩增达到30倍时,染色体上表现HSR和DMS,而且C-myc过量表 达与肿瘤的早期复发有关,在致瘤中,已发现ras与myc、sis与myc、myc与fos偶联激 活,协同致瘤等. 　　许多资料表明C-myc位点在所有受检的B细胞肿瘤中有重排,Casares等发现定位 在8号染色体上的C-myc与定位在14号染色体上的Ig重链基因有同样的14.2Kb的ecori 酶切片段,因而发生8∶14易位可能是何杰氏淋巴瘤的一个普通标志.N-myc在人神经 位母细胞瘤.视网膜母细胞瘤和小细胞肺癌中有扩增,扩增的程度与肿瘤的发病进程 有关.Schwab等报告20%的神经母细胞瘤有N-myc扩增,其中大多数是侵袭性肿瘤.Seege r等报告基因拷贝数的多少预示疾病的进程,总的来说,带有一个拷贝数的Ⅰ、Ⅱ、 Ⅲ、Ⅳ.期神经母细胞瘤常规治疗效果较好,带有多个拷贝的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期病人,病 情将不断加重.c-myc首先被发现与小细胞肺癌有关,30%的病例c-myc扩增,复发病人 中,myc扩增者的生存期短于没有扩增的病例,研究还发现接受化疗的肿瘤病人易引 起myc扩增.有关myc基因扩增与其它肿瘤的关系也有许多报道.目前认为胃癌、乳腺 癌、结肠癌、宫颈癌、何杰金氏病及头部肿瘤等都有myc基因的扩增或过度表达.